Nature：长效抗病毒HIV药物可能会问世，一次注射能维持长达24周

口服防反转录病物是迄今普遍应用领域的HIV外科手术方式。然而，许多长年服毒药的病人由于多重耐毒药性的诱发，面临外科手术的重重处境。除此之以外，若病人没有长年仍要每日口服外科手术，会造成病人耐毒药性，大肠杆菌传播导致新细菌感染等一系列效应。近期，澳大利亚吉利德科学公司(Gilead Sciences)尝试生产造出一种新型长效防反转录大肠杆菌的催化反应杀菌剂，为相当严重的HIV病人透过急均需的外科手术自由选择，并且可以很好地改善用毒药依从性，一次施用，也许保持长达24周。

2020年7年底1日，吉利德科学公司Stephen R. Yant随同的生产团队在Nature该软件发表题为Clinical targeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule的研究课题论文，公布了不具毁损HIV亚基细胞的催化反应本品GS-6207的诊断前及初步抗病毒结果，并且由于其防大肠杆菌效果显著，体内清扫率低以及皮射口腔囚禁声学加速，可以作为完美的长年外科手术自由选择。

这种催化反应微粒显露造出了防艾滋大肠杆菌的控制能力和加速、持续囚禁的基本特征，可在肾脏保持良好24周的活性。这一基本特征证明其可以视作防艾滋大肠杆菌的长效本品，并大大减少病人的给毒药增益。一旦本品主板，也许更大减少用毒药依从性。

该本品与传统的反转录酶抑杀菌剂、细胞酶抑杀菌剂、拆分酶抑杀菌剂等不同，GS-6207主要通过催化反应亚基细胞持久，属于全新内源性和的系统的本品。

由于HIV亚基细胞p24(CA)对大肠杆菌的遗传微粒起着关键依赖性而常被并不认为是外科手术的关键内源性之一。CA首先在Gag和Gag-Pol双链细胞体(HIV-1重要的构件细胞)里面表达，为大肠杆菌体组装所均需的细胞基本粒子透过重要的构件基石。因此，亚基细胞的正常催化反应及其完整度，是大肠杆菌必需进行时全面性侵染等一系列活动的基石。一旦大肠杆菌侵染一个新的细胞膜后，完整的亚基细胞开始持久，使大肠杆菌与受体的效应分子依赖性，带进反转录与前大肠杆菌体DNA拆分的过程。

通过与艾滋大肠杆菌的亚基细胞为基石，GS-6207可以依赖性亚基细胞介导的细胞间基本粒子，从而依赖性大肠杆菌的遗传微粒。此以外，GS-6207还被新设计不具可以高效发挥毒药效、在肾脏清扫速率很慢、在皮射口腔囚禁加速等在结构上。

在试验，GS-6207表现造出了针对HIV-1所有流感病毒的防大肠杆菌活性，并必需和已经有的防反转录病物协同依赖性，同时并没有显露造出交叠防毒药性。在全面性的一期抗病毒里面，针对32名受感HIV-1但早已外科手术的大多数人，举例来说皮射GS-6207可以在9天后显著减少肝脏里面的大肠杆菌乘载（但并未清扫）。这证明GS-6207不具防艾滋大肠杆菌的好处，并视作基本外科手术解决方案完美补充的控制能力。

此以外，GS-6207还在试验显示造出了可以在肾脏长效存在的控制能力。在一项针对40名保健大多数人的随机、双盲、防抑郁毒药对照试验，GS-6207显示造出了加速、持续囚禁的基本特征，并可以在肾脏保持良好24周的活性。这一基本特征证明GS-6207可以视作一款长效本品，并大大减少病人的给毒药增益。

研究课题采用一项随机浓度的诊断研究课题，采用双盲国法和防抑郁毒药对照国法，向40位保健受试者给予30-450mg 浓度的GS-6207(32人受试，8人防抑郁毒药)(上图2a)。GS-6207除了造成施用口腔轻微水肿以外没有突造出副依赖性。GS-6207的毒药代声学双曲线显示其加速、持续的本品囚禁依赖性，里面位表观终端的半衰期(t1/2)为38天。随后，将20-450mg的实质上浓度施用GS-6207于HIV-1细菌感染未外科手术过的病人体内(32人受试，8人防抑郁毒药)。本品的沸点间隔时间双曲线与上图3a趋势基本一致(上图2b)。到第九天，举例来说皮射20、50、150或450mgGS-6207可使肝脏HIV-1 RNA转变成的最大减少量(取log10)分别减少1.35、1.79、1.76、2.20(上图2c)。

迄今艾滋大肠杆菌的外科手术主要采用多种防反转录大肠杆菌配对的“冰淇淋疗国法”，并大都均必需仍要每日给毒药。这种外科手术方国法不一定均必需仍要每日给毒药，一旦里面断，大肠杆菌便有“卷土重来”的也许。对于长年服毒药的病人来说，还不具诱发防毒药性从而削弱治果的风险。GS-6207所具备的基本特征，使其未来会视作必需外科手术艾滋大肠杆菌的长效本品，减少治率，并弥补基本外科手术解决方案的这些不足。

研究课题人员表示，GS-6207也可以视作卫生保健风险群体细菌感染艾滋大肠杆菌的候选本品。不过，这一点仍均需在将来研究课题里面开展全面试验来可验证。

独有造出处：

Yant SR, Mulato A, Hansen D, Tse WC, Niedziela-Majka A, Zhang JR, Stepan GJ, Jin D, Wong MH, Perreira JM, Singer E, Papalia GA, Hu EY, Zheng J, Lu B, Schroeder SD, Chou K, Ahmadyar S, Liclican A, Yu H, Novikov N, Paoli E, Gonik D, Ram RR, Hung M, McDougall WM, Brass AL, Sundquist WI, Cihlar T, Link JO. A highly potent long-acting small-molecule HIV-1 capsid inhibitor with efficacy in a humanized mouse model.Nat Med. 2019 Sep;25(9):1377-1384. doi: 10.1038/s41591-019-0560-x. Epub 2019 Sep 9.